Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/06222-
ZME
Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, evid. č. 2012/01761-
Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml infúzny koncentrát
infúzny koncentrát
gemcitabín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabin Mylan a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabin Mylan
3. Ako používať Gemcitabin Mylan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabin Mylan
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GEMCITABIN MYLAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabin Mylan patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“.
Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin Mylan sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin Mylan sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
. nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii
s cisplatinou
. rakoviny podžalúdkovej žľazy (pankreasu)
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom
. rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABIN MYLAN

Nepoužívajte Gemcitabin Mylan
- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Gemcitabinu Mylan.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu Mylan
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabin Mylan. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a
pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
- ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev;
- ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte;
- ak ste boli nedávno očkovaný;
- ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a
ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).
- Ak trpíte na alkoholizmus, keďže tento liek obsahuje etanol (alkohol).
- Ak trpíte na epilepsiu, keďže tento liek obsahuje etanol (alkohol).

Pokyny na riedenie je potrebné prísne dodržiavať, aby sa vyhlo vedľajším
účinkom.

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Gemcitabinom Mylan. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby
alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím
lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa
uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu Gemcitabinu Mylan počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás
oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabinu Mylan počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom Mylan musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemcitabin Mylan môže vyvolať pocit ospalosti. Obsah alkoholu v tomto lieku
môže nepriaznivo ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať
stroje.
Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba
Gemcitabinom Mylan neovplyvňuje Vašu bdelosť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu Mylan
Tento liek obsahuje 395 mg etanolu (alkoholu) na ml koncentrátu, čo pri
dávke 2 g zodpovedá 500 ml piva, 200 ml vína. Škodlivé pre tých, ktorí
trpia alkoholizmom. Je potrebné to zobrať do úvahy u vysokorizikových
skupín ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Obsah alkoholu
v tomto lieku môže pozmeniť účinok iných liekov. Obsah alkoholu v tomto
lieku môže nepriaznivo ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo
obsluhovať stroje.
Infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40mg/ml obsahuje 3,95 mg (< 1 mmol)
sodíka na ml koncentrátu. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov
s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.


3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABIN MYLAN

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Mylan je 1 000-1 250 mg na každý štvorcový meter
povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám
odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a
od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabinu Mylan závisí od typu rakoviny, na
ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár infúzny koncentrát Gemcitabinu Mylan pred
podaním rozriedi.

Gemcitabin Mylan budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich
žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Tento liek sa neodporúča používať u detí do veku 18 rokov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
- veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10
- časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100
- menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000
- zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000
- veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000
- neznáme: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledovných účinkov, musíte ihneď
vyhľadať svojho lekára:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38°C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych
krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi často) /
svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).
. Vyčerpanie, pocit mdlôb, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli
by ste mať menej hemoglobínu, ako je normálna hodnota, čo je veľmi
časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli by
ste mať menej krvných doštičiek, ako je normálna hodnota, čo je veľmi
časté).
. Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii Gemcitabinu Mylan, ktoré čoskoro ustupujú,
menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy
s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Mylan môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Problémy s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbivá
Strata vlasov
Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných
testov
Krv v moči
Nezvyčajné testy moča: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (slabá chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna / alergická reakcia)
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu
Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania)
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu od
slnka), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená
rádioterapii.
Tekutina v pľúcach
Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti s
rádioterapiou
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)
Srdcové zlyhanie
Zlyhanie obličiek
Gangréna prstov na rukách alebo nohách
Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, musíte to ihneď
oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABIN MYLAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

/Neotvorený obal/
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke

/Po prvom otvorení/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 28 dní
pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení
skladovať maximálne 28 dní pri teplote 25°C. Za iné doby a podmienky
skladovania po otvorení je zodpovedný používateľ.

/Infúzny roztok/
Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení v 0,9% roztoku chloridu sodného
(5,2 mg/ml gemcitabínu) sa preukázala po dobu 5 dní pri 2°C až 8°C a pri
približne 30°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je
zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24
hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie neuskutočnilo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Nepoužívajte infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40 mg/ml po dátume
exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na škatuli.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Gemcitabin Mylan sa nemá používať, ak sú prítomné akékoľvek známky častíc.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabin Mylan obsahuje

- Liečivo je gemcitabín (vo forme gemcitabíniumchloridu). Každý ml
infúzneho koncentrátu obsahuje 40 mg gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu). Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg
gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu). Každá 25 ml injekčná
liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu)
- Ďalšie zložky sú hydrogénfosforečnan sodný bezvodý, hydroxid sodný,
kyselina chlorovodíková, etanol, voda na injekciu.

Ako vyzerá Gemcitabin Mylan a obsah balenia

Infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40 mg/ml je číry, bezfarebný alebo
svetlo žltý roztok.

Infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40 mg/ml je v bezfarebnej sklenej
liekovke s gumovou zátkou a utesnený hliníkovým uzáverom s polypropylénovým
diskom. Liekovka bude balená v ochrannom plastovom obale alebo bez neho.

/Veľkosti balenia/
1 x 5 ml liekovka
1 x 25 ml liekovka
1 x 50 ml liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

/Výrobca:/
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd., 011171 Bukurešť, Rumunsko

Actavis Italy S.p.A. – Nerviano Plant
Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (MI), Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Gemcitabine Mylan 40 mg/ml, concentraat voor oplossing voor
infusie
Holandsko Gemcitabine Mylan 40 mg/ml, concentraat voor oplossing voor
infusie
Maďarsko Gemcitabine Mylan 40mg/ml injekció
Portugalsko Gemcitabina Mylan
Slovensko Gemcitabin Mylan 40 mg/ml infúzny koncentrát
Slovinsko Gemcitabin Mylan 40mg/ml koncentrat za raztopino za
infundiranje
Španielsko Gemcitabina Sigillata 40 mg/ml concentrado para solución
para perfusion EFG
Taliansko Gemcitabina Mylan Generics


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 05/2012.


(---------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------(

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Návod na použitie
Cytotoxický liek

/Zaobchádzanie/
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Tehotné
zamestnankyne nemajú s liekom manipulovať. S infúznym roztokom sa má
manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie
pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne
umyte kožu vodou.

/Pokyny na riedenie/
Pokyny na riedenie je potrebné prísne dodržiavať, aby sa vyhlo vedľajším
účinkom.

Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu infúzneho koncentrátu
Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, je 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu
sodného (bez konzervačných látok).

1. Pre podanie intravenóznej infúzie gemcitabínu použite aseptické techniky
riedenia.

2. Celkové množstvo infúzneho koncentrátu Gemcitabin Mylan 40 mg/ml
potrebné pre daného pacienta sa má zriediť v najmenej 500 ml sterilného
injekčného roztoku chloridu sodného (bez konzervačných látok) a podať vo
forme infúzie počas 30 minút. Môže sa uskutočniť aj ďalšie riedenie
rovnakým riediacim roztokom. Zriedený roztok je číry bezfarebný alebo
mierne slamovožltý roztok.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


Podmienky na uchovávanie
/Neotvorený obal/
Neuchovávajte v mrazničke.

/Po prvom otvorení/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 28 dní
pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení
skladovať maximálne 28 dní pri teplote 25°C. Za iné doby a podmienky
skladovania po otvorení je zodpovedný používateľ.

/Infúzny roztok/
Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení v 0,9% roztoku chloridu sodného
(5,2 mg/ml gemcitabínu) sa preukázala po dobu 5 dní pri 2°C až 8°C a pri
približne 30°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je
zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24
hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie neuskutočnilo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/06222-
ZME
Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/01760-
Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml infúzny koncentrát
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu).
Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu).
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu).

Pomocné látky: sodík 3,95 mg/ml a bezvodý etanol 395 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný alebo svetlo žltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších
pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s
karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po prvolíniovej liečbe na platinovej báze.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ neboli
klinicky kontraindikované.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať len lekár kvalifikovaný na používanie
protirakovinovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v
kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70
mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-
týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo
v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej
u pacienta.

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň po dobu 7 týždňov,
po ktorých nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať
z injekcií podávaných raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov,
každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v
rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2, podávaná formou 30-minútovej
intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň po dobu 3 týždňov
a potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom
opakuje. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov
znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchovej plochy tela,
podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň liečebného
cyklu (21 dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa
môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m2 raz za 3 týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel
(175 mg/m2) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín formou intravenóznej
infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m2) vo forme 30-minútovej
intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.
Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania
kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500 (x 106/l).

/Karcinóm vaječníkov/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín
1 000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej intravenóznej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.





Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly funkcií obličiek a pečene.

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, infúzny koncentrát obsahuje 395 mg etanolu na ml
koncentrátu. Toto treba zobrať do úvahy u vysokorizikových skupín ako sú
pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou (pozrite tiež časť 4.4).

Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri
závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou
nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v
závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až
kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity/
Začiatok cyklu
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať
pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 106/l) a krvných
doštičiek 100 000(x 106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc (NSCLS) a karcinóme pankreasu, |
|podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 000 |> 100 000 |100 |
|a | | |
| 500 – 1 000 |50 000 – 100 000 |75 |
|alebo | | |
|< 500 |< 50 000 |Vynechajte dávku * |
|alebo | | |


* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 000 (x 106/l).


|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|? 1 200 |> 75 000 |100 |
|a | | |
|1 000 - < 1 200 |50 000 – 75 000 |75 |
|alebo | | |
|700- < 1 000 |? 50 000 |50 |
|a | | |
|< 700 |< 50 000 |Vynechajte dávku * |
|alebo | | |


* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).



|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, |
|podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky Gemzaru (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 500 |? 100 000 |100 |
|a | | |
| 1 000 – 1 500 |75 000 – 100 000 |50 |
|alebo | | |
|< 1 000 |< 75 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |


* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).


/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch,/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% začiatočnej dávky pôvodného cyklu v
prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

. absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní
. absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni
. febrilná neutropénia
. krvné doštičky < 25 000 x 106/l
. odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Liek sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na riedenie, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a
5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.

/Hematologická toxicita/
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia
kostnej drene vyvolaná liekom, je potrebné zvážiť prerušenie alebo úpravu
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne
nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.
Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať
opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba
gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy
riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

/Hepatálna insuficiencia/
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej insuficiencie pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických
štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2).

/Súbežná rádioterapia/
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní): Bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5 pre podrobnosti a odporúčania na
používanie).

/Živé vakcíny/
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u
pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

/Kardiovaskulárne/
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s
gemcitabínom je potrebná osobitná opatrnosť u pacientov s
kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

/Pľúcne/
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru [ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
respiračný distres syndróm u dospelých (ARDS)]. Etiológia týchto účinkov
nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.

/Renálne/
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť
4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej
hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne
s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu,
dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné
ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

/Fertilita/
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto treba mužov, ktorí budú liečení
gemcitabínom, upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6
mesiacov po jej skončení, a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie
spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou
gemcitabínom (pozri časť 4.6).

/Sodík/
Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, infúzny koncentrát, obsahuje 3,95 mg (< 1 mmol)
sodíka na ml koncentrátu. Je potrebné zvážiť u pacientov s diétou
s obmedzeným príjmom sodíka.

/Etanol/
Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, infúzny koncentrát, obsahuje 395 mg etanolu na
ml koncentrátu. V prípade, ak sa poriadne nerozriedi, môže to viesť
k nežiaducim účinkom súvisiacich s alkoholom. Je potrebné dôkladne
dodržiavať pokyny na riedenie (pozri časť 6.6). Toto môže byť taktiež
škodlivé u pacientov trpiacich alkoholizmom a má sa tiež zobrať do úvahy
u vysokorizikových skupín ako sú pacienti s ochorením pečene alebo
epilepsiou. Je potrebné zvážiť možné účinky na centrálny nervový systém
a iné účinky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

/Rádioterapia/
Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní) – toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých rozličných faktoroch,
vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie preukázali rádiosenzibilizačnú
aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke
1 000 mg/m2 podávaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov
s terapeutickým hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom
pľúc, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne
život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u
pacientov s veľkými objemami rádioterapie [medián ožarovaného objemu
4 795 cm3]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať
gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou
toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde
dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním
gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v
priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu
súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy
nádorov.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo
po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že
liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo
najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a
pneumonitída).

/Iné/
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä
u imunosupresívnych pacientov.

Obsah alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinky iných liekov.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu má byť táto látka používaná počas gravidity iba v nevyhnutných
prípadoch. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

/Dojčenie/
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a
nežiaduce účinky na dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

/Fertilita/
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení, a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií
pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Obsah alkoholu v tomto lieku môže nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť
vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu.
Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali
stroje, pokiaľ sa nepreukáže, že po podaní gemcitabínu nie je ich bdelosť
ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových
transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60%
pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50% pacientov;
dýchavičnosť bola hlásená u 10-40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s
karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25%
pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami ovplyvňujú frekvenciu
a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Dávku limitujúce
nežiaduce reakcie sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov
(pozri časť 4.2).

/Údaje z klinických štúdií/
Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (? 1/10), Časté (? 1/100 až
< 1/10), Menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1
000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z
klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Skupina frekvencie |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté |
|systému |- Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = |
| |19,3%; 4. stupeň = 6%). |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna|
| |až stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje |
| |počet granulocytov (pozri časť 4.2). |
| |- Trombocytopénia |
| |- Anémia |
| |Časté |
| |- Febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé |
| |- Trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |- Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy|Časté |
| |- Anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |- Bolesť hlavy |
| |- Nespavosť |
| |- Somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zriedkavé |
|činnosti |- Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |- Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Veľmi časté |
|hrudníka a mediastína |- Dýchavičnosť – zvyčajne mierna a |
| |ustupuje rýchlo bez liečby |
| |Časté |
| |- Kašeľ |
| |- Rinitída |
| |Menej časté |
| |- Intersticiálna pneumonitída (pozri |
| |časť 4.4) |
| |- Bronchospazmus – zvyčajne mierny a |
| |prechodný, môže však vyžadovať |
| |parenterálnu liečbu |
|Poruchy gastrointestinálneho|Veľmi časté |
|traktu |- Vracanie |
| |- Nevoľnosť |
| |Časté |
| |- Hnačka |
| |- Stomatitída a ulcerácia v ústach |
| |- Zápcha |
|Poruchy pečene a žlčových |Veľmi časté |
|ciest |- Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a|
| |ALT) a alkalickej fosfatázy |
| |Časté |
| |- Zvýšenie bilirubínu |
| |Zriedkavé |
| |- Zvýšenie gamma-glutamyl transferázy |
| |(GGT) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté |
|tkaniva |- Alergická kožná vyrážka často spojená |
| |so svrbením |
| |- Alopécia |
| |Časté |
| |- Svrbenie |
| |- Potenie |
| |Zriedkavé |
| |- Ulcerácia |
| |- Tvorba pľuzgierov a rán |
| |- Tvorba šupín |
| |Veľmi zriedkavé |
| |- Závažné kožné reakcie, vrátane |
| |deskvamácie a bulóznych kožných exantémov|
|Poruchy kostrovej a svalovej|Časté |
|sústavy a spojivového |- Bolesť chrbta |
|tkaniva |- Myalgia |
|Poruchy obličiek a močových |Veľmi časté |
|ciest |- Hematúria |
| |- Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v |Veľmi časté |
|mieste podania |- Príznaky podobné chrípke – |
| |najčastejšie príznaky sú horúčka, bolesť |
| |hlavy, zimnica, myalgia, asténia a |
| |anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, |
| |rinitída, malátnosť, potenie a problémy |
| |so spánkom. |
| |- ?dém/periférny edém – vrátane edému |
| |tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po |
| |skončení liečby. |
| |Časté |
| |- Horúčka |
| |- Asténia |
| |- Zimnica |
| |Zriedkavé |
| |- Reakcie v mieste vpichu – prevažne |
| |mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a komplikácie |Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). |
|liečebného postupu | |


/Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou/
/(nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)/

/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhanie srdca

/Poruchy ciev/
Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Edém pľúc
Respiračný distres syndróm u dospelých (pozri časť 4.4)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie
týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom
infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.


|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Paklitaxelové rameno |Rameno gemcitabín plus |
| |(N=259) |paklitaxel (N=262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
|Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Febrilná neutropénia|3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická neuropatia|2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|Senzorická |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |


* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6%
pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0% pacientov v paklitaxelovom
ramene.


/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC (metotrexát,|Rameno gemcitabín plus |
| |vinblastín, doxorubicín |cisplatina |
| |a cisplatina) |(N=200) |
| |(N=196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
|Trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Nevoľnosť a vracanie|37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
|Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
|Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |





/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Karboplatinové rameno |Rameno gemcitabín plus |
| |(N=174) |karboplatina |
| | |(N=175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |10 (5,7) |4 (2,3) |39 (22,3) |9 (5,1) |
|Neutropénia |19 (10,9) |2 (1,1) |73 (41,7) |50 (28,6) |
|Trombocytopénia |18 (10,3) |2 (1,1) |53 (30,3) |8 (4,6) |
|Leukopénia |11 (6,3) |1 (0,6) |84 (48,0) |9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |0 (0) |
|Febrilná neutropénia|0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |0 (0) |
|Infekcia bez |0 (0) |0 (0,0) |0 (0) |1 (0,6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky veľkosti
5 700 mg/m2 sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie je potrebné pacienta sledovať, kontrolovať krvný obraz
a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu
ATC kód: L01BC05

/Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach/
Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo
špecifický, taký, že gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha
syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1
do S fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od
koncentrácie aj času.

/Protinádorová aktivita na predklinických modeloch/
Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

/Mechanizmus účinku/
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát
(dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA
dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP
inhibuje ribonukleotid-reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu
reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA.
Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu
deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP
súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom
teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do
DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť
vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného
reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej
inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA
sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

/Klinické údaje/
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu
nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p= 0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p= 0,842) a početnosti odpovedí
(49,4% a 45,7%, p= 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou však mala
lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-
fluorouracil (23,8% a 4,8%, p= 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky
významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank
p< 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7
mesiaca (log-rank p< 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní
s pacientmi liečenými 5-fluorouracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým
alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná
operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky
signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0% a
12,0%, p< 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času
do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p< 0,0012) a štatisticky
významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-
rank p< 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6% a 21,2%, p= 0,025). Pozorovalo sa štatisticky
významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p= 0,014) u
pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s
pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných ramenách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p= 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s
pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2% v GCb
ramene verzus 30,9% v Cb ramene (p= 0,0016) a v mediáne prežitia
18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.



/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným,
lokálne recidívujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej
progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p= 0,0002) u pacientok
liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami
liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov
verzus 15,8 mesiacov (log-rank p= 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených
kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými
paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov.
Približne 45% z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a
35% karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m2, ktoré
boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali
nasledovné farmakokinetické parametre.
Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 ?g/ml. Plazmatické koncentrácie
východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako
5 ?g/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 ?g/ml
počas ďalšej hodiny.

/Distribúcia/
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien a
17,5 l/m2 u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný
objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem v periférnom
kompartmente nezávisel na pohlaví. Väzba na plazmatické proteíny bola
považovaná za zanedbateľnú.
Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v
priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa
gemcitabín nekumuluje.

/Metabolizmus/
Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára
gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty gemcitabínu (dFdCMP, dFdCDP
a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto
intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny
metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza
sa v plazme a v moči.

/Vylučovanie/
Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2, v
závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%).
Klírens u žien bol asi o 25% nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles
klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri
odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej
infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať
zníženie dávky gemcitabínu.
Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu,
99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

/Kinetika dFdCTP/
Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne
koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35-
350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4-
5 ?g/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 ?g/ml
sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.
Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

/Kinetika dFdU/
Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 ?g/ml.
Celková koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07-1,12 ?g/ml, bez zjavnej
kumulácie.
Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).
Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91%-98%.
Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11-
22 l/m2).
Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96-
228 l/m2).
Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.
Stredný zdanlivý klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1-4 l/h/m2).
Vylučovanie močom: úplné.

/Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom/
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

/Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou/
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

/Porucha funkcie obličiek/
Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do
80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bola hlavným nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a
dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a /in vivo/
mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na
hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na fertilitu samíc sa
nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogénfosforečnan sodný bezvodý
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Etanol
Voda na injekciu



6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

/Infúzny koncentrát v neotvorenej liekovke/
36 mesiacov

/Po prvom otvorení/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 28 dní
pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení
skladovať maximálne 28 dní pri teplote 25°C. Za iné doby a podmienky
skladovania po otvorení je zodpovedný používateľ.

/Infúzny roztok/
Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení v 0,9% roztoku chloridu sodného
(5,2 mg/ml gemcitabínu) sa preukázala po dobu 5 dní pri 2°C až 8°C a
pri približne 30°C
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je
zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24
hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie neuskutočnilo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná sklená liekovka (typ I) s bromobutylovou gumovou zátkou
a utesnená hliníkovým uzáverom s polypropylénovým diskom. Liekovka bude
balená v ochrannom plastovom obale alebo bez neho.

/Veľkosti balenia/
1 x 5 ml liekovka
1 x 25 ml liekovka
1 x 50 ml liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Tehotné
zamestnankyne nemajú s liekom manipulovať. S infúznym roztokom sa má
manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie
pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne
umyte kožu vodou.

Pokyny na riedenie
Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu infúzneho koncentrátu
Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, je 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu
sodného (bez konzervačných látok).

Nasledovné pokyny na riedenie je potrebné prísne dodržiavať, aby sa vyhlo
nežiaducim účinkom.

1. Pre podanie intravenóznej infúzie gemcitabínu použite aseptické techniky
riedenia.

2. Celkové množstvo infúzneho koncentrátu Gemcitabin Mylan 40 mg/ml
potrebné pre daného pacienta sa má zriediť v najmenej 500 ml sterilného
injekčného roztoku chloridu sodného (bez konzervačných látok) a podať vo
forme infúzie počas 30 minút. Môže sa uskutočniť aj ďalšie riedenie
rovnakým riediacim roztokom. Zriedený roztok je číry bezfarebný alebo
mierne slamovožltý roztok.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0774/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.10.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2012


Podrobná informácia o tomto lieku je dostupná na internetovej stránke
Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv.