Príloha č. /1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev. č. 2106/5487/


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

CAVINTON FORTE


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: 1 tableta obsahuje vinpocetinum 10 mg.




Pomocné látky: lactosum monohydricum

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety. Biele alebo takmer biele ploché tablety diskového tvaru so
zrezanými okrajmi, s označením „10 mg“ na jednej strane a deliacou ryhou na
druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie




CAVINTON FORTE je indikovaný na liečbu následkov cirkulačných porúch
centrálneho nervového systému.


Používa sa na liečbu psychických a neurologických príznakov obehových
porúch CNS (poruchy pamäti, afázia, apraxia, motorické poruchy, závraty,
bolesti hlavy, atď.) Je indikovaný pri všetkých formách akútnej a
chronickej insuficiencie mozgových ciev, ako napr. pri tranzitórnych
ischemických príhodách, prechodných ischemických neurologických poruchách,
progresívnom ikte, kompletnom ikte, pri postapoplektických stavoch, pri
multiinfarktovej demencii, pri cerebrálnej artérioskleróze, pri
posttraumatických stavoch, hypertenznej encefalopatii, vertebrobazilárnej
insuficiencii, a.i.


V oftalmológii sa môže použiť na liečbu vaskulárnych porúch chorioidey a
sietnice vyvolaných artériosklerózou alebo cievnym spazmom, na liečbu
degenerácie makuly a sekundárneho glaukómu vyvolaného parciálnymi
trombózami a cievnymi uzávermi.


V otológii je indikovaný na liečbu porúch sluchu vaskulárneho alebo
toxického (iatrogénneho) pôvodu, senzorineurálnej straty sluchu, závratov
labyrintového pôvodu vrátane Meniérovej choroby a tinnitu.

V gynekológii sa používa u žien s ťažkosťami v klimaktériu (návaly
horúčavy, potenie, bolesti hlavy, závraty, a pod.)
Liek je určený pre dospelých a mladistvých.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Zvyčajné dávkovanie je trikrát denne 1 tableta, t.j. denná dávka je 30 mg.
Tablety sa užívajú po jedle.
Terapeutický účinok lieku sa zvyčajne dostaví o týždeň, maximálny
terapeutický účinok však možno očakávať o 3 mesiace, pričom výraznejšie
zlepšenie klinického stavu možno pozorovať po 6-12 mesiacoch liečby.
Nie je dostatok údajov v súvislosti s používaním u detí a dojčiat.
Farmakokinetické štúdie ukázali, že kinetika vinpocetínu sa nelíši u
starších a mladých ľudí, dobre sa absorbuje a nedochádza ku kumulácii,
možno ho podávať vo zvyčajných dávkach aj pri ochoreniach pečene a
obličiek, dokonca aj keď sa jedná o dlhodobú liečbu. Nie je potrebná úprava
dávkovania u pacientov s renálnym alebo hepatálnym ochorením.




4.3. Kontraindikácie


Precitlivenosť na vinpocetín alebo iné zložky lieku. Gravidita, laktácia.




4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Nie je dostatok skúseností s používaním u detí.
V prípade predĺženia QT intervalu alebo súčasného používania liekov, ktoré
predlžujú QT interval, sa odporúča kontrola EKG.
V prípade intolerancie laktózy treba zvážiť obsah laktózy v lieku: každá
tableta obsahuje 83 mg laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Interakcie vinpocetínu s inými liečivami dosiaľ nie sú známe. Predpokladá
sa, že môže vzácne zosilňovať účinky liekov, ktoré rozširujú cievy alebo
znižujú krvný tlak.
Dosiaľ sa nepozorovali interakcie vinpocetínu s týmito súbežne podávanými
liekmi: beta-blokátory (napr. chloranolol, pindolol), digoxín,
acenokumarol, glibenklamid, imipramín, klopamid, alfa-metyldopa,
hydrochlorotiazid. Iba vo výnimočných a ojedinelých prípadoch bolo popísané
zosilnenie hypotenzného účinku alfa-metyldopy vinpocetínom.


4.6. Gravidita a laktácia


Používanie vinpocetínu počas gravidity a laktácie je kontraindikované.
Gravidita: Vinpocetín prechádza placentárnou bariérou; v placente a v plode
však dosahuje nižšie koncentrácie ako v krvi matky. Nepozorovali sa žiadne
teratogénne účinky. Po vysokých dávkach nastalo v niekoľkých prípadoch
placentárne krvácanie a abortus, pravdepodobne ako výsledok zvýšeného
prekrvenia placenty.
Laktácia: Vinpocetín sa vylučuje do materského mlieka. Koncentrácia
rádioaktívne označeného vinpocetínu je 10 krát vyššia v materskom mlieku
ako v krvi matky. Mliekom sa v priebehu 1 hodiny vylúči 0,25 % dávky
podanej matke. Nakoľko sa vylučuje do materského mlieka a spoľahlivé údaje
o jeho účinkoch na dojčatá nemáme k dispozícii, dojčiacim matkám sa nesmie
liek podávať.



4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok vinpocetínu na tieto schopnosti sa nesledoval.




4.8. Nežiaduce účinky


Zaznamenané nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie podľa klasifikácie MedDRA.

|MedDRA (SOC) |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
| |(> 1/1000 až <1/100)|(> 1/10 000 až |(<1/10 000) |
| | |<1/1 000) | |
|Poruchy krvi a | |Leukopénia |Anémia |
|lymfatického | |Trombocytopénia |Aglutinácia červených|
|systému | | |krviniek |
|Poruchy | | |Hypersenzitivita |
|imunitného | | | |
|systému | | | |
|Poruchy |Hypercholesterolémia|Znížená chuť do | |
|metabolizmu a | |jedla | |
|výživy | |Anorexia | |
| | |Diabetes | |
| | |mellitus | |
|Psychické | |Insomnia |Euforická nálada |
|poruchy | |Poruchy spánku |Depresia |
| | |Agitácia | |
| | |Nepokoj | |
|Poruchy |Bolesť hlavy |Závraty |Tremor |
|nervového | |Poruchy chuti |Kŕče |
|systému | |Stupor | |
| | |Hemiparéza | |
| | |Somnolencia | |
| | |Amnézia | |
|Poruchy oka | |Papiloedém |Hyperémia spojoviek |
|Poruchy ucha a |Vertigo |Hyperakúzia | |
|labyrintu | |Hypoakúzia | |
| | |Tinnitus | |
|Poruchy srdca a| |Ischémia |Arytmia |
|srdcovej | |myokardu/infarkt|Fibrilácia predsiení |
|činnosti | | | |
| | |Angína pectoris | |
| | |Bradykardia | |
| | |Tachykardia | |
| | |Extrasystoly | |
| | |Palpitácie | |
|Poruchy ciev |Hypotenzia |Hypertenzia |Kolísanie krvného |
| | |Návaly horúčavy |tlaku |
| | |Tromboflebitída | |
| | | | |
|Poruchy |Brušný diskomfort |Bolesť brucha |Dysfágia |
|gastrointestiná|Sucho v ústach |Zápcha |Stomatitída |
|lneho traktu |Nauzea |Hnačka | |
| | |Dyspepsia | |
| | |Vracanie | |
|Poruchy kože a | |Erytém |Dermatitída |
|podkožného | |Hyperhidróza | |
|tkaniva | |Pruritus | |
| | |Urtikária | |
| | |Vyrážka | |
|Celkové poruchy| |Asténia |Nepríjemné pocity na |
|a reakcie v | |Únava |hrudníku |
|mieste podania | |Pocit horúčavy |Hypotermia |
|Laboratórne a |Znížený krvný tlak |Zvýšený krvný |Zníženie/zvýšenie |
|funkčné | |tlak |počtu bielych |
|vyšetrenia | |Zvýšenie |krviniek |
| | |triglyceridov v |Znížený počet |
| | |krvi |červených krviniek |
| | |Depresia |Skrátenie |
| | |segmentu ST na |trombínového času |
| | |EKG |Zvýšenie telesnej |
| | |Zníženie/zvýšeni|hmotnosti |
| | |e počtu | |
| | |eozinofilov | |
| | |Zmeny pečeňových| |
| | |enzýmov | |


4.9. Predávkovanie

Na základe literárnych údajov je bezpečné aj dlhodobé podávanie 60 mg
vinpocetínu denne. Žiaden významný nežiaduci účinok nebol popísaný ani po
jednorazovom podaní 10 násobku dávky používanej v klinickej praxi (360 mg
p.o.).





5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI





5.1. Farmakodynamické vlastnosti


ATC skupina: N06BX18
Farmakoterapeutická skupina: psychostimulans, nootropikum

Mechanizmus účinku
Vinpocetín zlepšuje metabolizmus mozgu, zvyšuje spotrebu a utilizáciu
glukózy a kyslíka mozgovým tkanivom, zlepšuje transport glukózy cez
hematoencefalickú bariéru, zlepšuje toleranciu mozgových buniek voči
hypoxii, presúva metabolizmus glukózy na energeticky výhodnejší aeróbny
pochod. Zvyšuje koncentráciu ATP a pomer ATP/AMP v mozgu, zvyšuje
koncentrácie cAMP a cGMP inhibíciou izoenzýmov fosfodiesteráz v rôznych
tkanivách. Vinpocetín inhibuje Ca++ kalmodulín-dependentný izoenzým cGMP-
fosfodiesterázy, čo by mohlo zodpovedať za jeho selektívny účinok. Má
inhibičný účinok na obsah Na+ závislý od koncentrácie. Zreteľné blokovanie
Na+ kanálov sa môže zúčastňovať na neuroprotektívnych a antikonvulzívnych
účinkoch liečiva. Vinpocetín zvyšuje cerebrálny metabolizmus noradrenalínu
a serotonínu; stimuluje ascendentný noradrenergný systém, vykazuje
antioxidačnú aktivitu; čo ukazuje na vinpocetín ako na cerebroprotektívnu
zlúčeninu.
Vinpocetín zreteľne zlepšuje cerebrálnu mikrocirkuláciu; inhibuje agregáciu
trombocytov, znižuje patologicky zvýšenú viskozitu krvi, zvyšuje
deformabilitu erytrocytov a u erytocytov inhibuje príjem adenozínu (táto
látka je jedným z najdôležitejších regulátorov krvného prietoku); zvyšuje
transport kyslíka do mozgového tkaniva redukciou kyslíkovej afinity
erytrocytov.
Vinpocetín selektívne a intenzívne zvyšuje krvný prietok mozgom a
cerebrálnu frakciu srdcového výdaja; znižuje cerebrálnu vaskulárnu
rezistenciu bez ovplyvnenia systémovej cirkulácie (krvný tlak, srdcový
výdaj, frekvencia srdca, periférna rezistencia); nevyvoláva „steal-effect“,
naopak prednostne zlepšuje prísun krvi do poškodenej oblasti, kým
cirkulácia v intaktnej oblasti zostáva nezmenená (inverzný „steal-effect“);
ďalej zvyšuje vazodilatáciu vyvolanú hypoxiou.


5.2. Farmakokinetické vlastnosti





Absorpcia

Absorpcia, distribúcia a eliminácia vinpocetínu a jeho hlavného metabolitu,
kyseliny apovinkamínovej, sa skúmala za použitia početných metód na
potkanoch, psoch a ľuďoch.
U potkanov sa vinpocetín dobre absorbuje po intraperitoneálnom alebo
perorálnom podaní a z cirkulácie sa vylučuje relatívne rýchlo (v priebehu
48 hodín). 1 hodinu po perorálnom podaní sa dosiahne vrcholová
koncentrácia. Po absorpcii vinpocetínu nasleduje rýchla distribúcia do
tkanív, pričom na konci prvého 48-hodinového obdobia sa detekovateľné
množstvá tríciom označeného vinpocetínu zistili len v obličke a pečeni.
Počas 24 hodín po perorálnom a intraperitoneálnom podaní sa zistila výrazne
nižšia rádioaktivita po perorálnom podaní (4 % versus 20 %) spôsobená
rozdielnou rýchlosťou absorpcie. Rádioaktivita sa týkala skoro výlučne iba
plazmatických bielkovín. U potkanov sa vinpocetín pred vylúčením z
organizmu dobre a úplne metabolizuje, pričom sa močom vylúči iba malé
množstvo nezmenenej látky. Hlavným metabolitom, ktorý sa vylučuje močom, je
kyselina apovinkamínová, ktorú produkujú plazmatické esterázy a predstavuje
asi 75 % celkovej rádioaktivity nameranej v moči.
V žlči možno zistiť niekoľko ďalších metabolitov (hydroxyvinpocetín,
hydroxyapovinkamínová kyselina, dihydroxy-vinpocetín-glycinát a ich
konjugáty s glukuronidmi a/alebo sulfátmi).
Kyselina apovinkamínová, hlavný metabolit u potkanov aj ľudí, vykazuje
určitú farmakologickú aktivitu (periférnu vazodilatáciu). Vinpocetín sa
metabolizuje hlavne v pečeni, ale v plazme potkanov je možná aj ester-
hydrolýza.
U potkanov je vylučovanie vinpocetínu relatívne pomalé, pričom sa
vinpocetín vylučuje hlavne stolicou. Zistilo sa, že väčšina fekálnej
rádioaktivity pochádza zo žlče, a bola dokázaná prítomnosť
enterohepatálneho obehu u potkanov s fistulou žlčovodu. Zistilo sa, že u
ľudí sa vinpocetín vylučuje oveľa rýchlejšie ako u potkanov, a hlavne
močom. U psov je biologická dostupnosť vinpocetínu 21,5±19,3 % a polčas
vylučovania po intravenóznom podaní 8,9±2,87 hodín.
Vinpocetín prechádza placentou a u potkanov v laktácii sa vylučuje do
mlieka. Rozdiely medzi publikovanými údajmi týkajúce sa pomeru
transferovaného alebo vylúčeného množstva mohli vzniknúť odlišnou
citlivosťou použitých testov alebo z dôvodu rozdielneho času meraní.



5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Väčšina štúdií toxicity vinpocetínu sa vykonala na začiatku 70. rokov.
Zvyčajne tieto štúdie majú niektoré nedostatky, čo sa týka súčasných
toxikologických požiadaviek a SLP, ale pritom poskytujú dostatočné
informácie pre zhodnotenie rizika a bezpečnosti pri použití u ľudí, nakoľko
záznamy toxikologických vlastností vinpocetínu sú korektné a verné.

Akútna toxicita:
Štúdie akútnej toxicity sa vykonali na myšiach, potkanoch a psoch (4-6). U
psov sa nepodarilo stanoviť perorálnu LD50, nakoľko po dávke 400 mg/kg
dochádzalo k vracaniu.
Toxické symptómy (ataxia, tremor, zvýšenie svalového tonusu s následnými
tonicko-klonickými kŕčmi, rigor, povrchné dýchanie a postupne sa
prehlbujúci komatózny stav) sa vyskytovali v závislosti na dávke.

|Spôsob podania |Zvierací druh |Pohlavie |LD50 (mg/kg) |
|perorálny |Myš |samček, samička |534 |
| |CLFP |samček |924 |
| | |samička |954 |
| |Potkan |samček, samička |503 |
| |WISTAR |samček |1 567 |
| | |samička |1 682 |

Dôvody diskrepancií v hodnotách LD50 nemožno objasniť, nakoľko okolnosti
podávania liečiva neboli v publikácii opísané do detailov.

Štúdie subchronickej toxicity vykonané na potkanoch
4-týždňová štúdia perorálnej toxicity
Potkaním samčekom (Charles River) – 10 v každej dávkovej skupine – sa
podával počas 4 týždňov vinpocetín rozpustený v roztoku kyseliny askorbovej
v dávke 25 a 100 mg/kg. Dávka kyseliny askorbovej sa vypočítala tak, aby
bola dvojnásobkom príslušnej dennej dávky vinpocetínu (50 a 200 mg/kg).
Príslušná koncentrácia kyseliny askorbovej a objemy roztoku neboli
publikované. V skupine s vysokou dávkou sa nevyskytla žiadna mortalita
alebo toxické symptómy, okrem salivácie. Prírastok telesnej hmotnosti
zvierat nebol ovplyvnený. Nepozorovali sa zmeny v hematologických
parametroch a biochemických parametroch séra a moču, ktoré mohli byť
spôsobené toxickými účinkami. Pri nekropsii sa zistilo zväčšenie hmotnosti
pečene a štítnej žľazy bez akýchkoľvek histopatologických zmien.
Určila sa hladina minimálneho toxického účinku: 100 mg/kg.

Štúdie chronickej toxicity na potkanoch a psoch
6-mesačná štúdia perorálnej toxicity na potkanoch
Vinpocetín sa podával perorálne (5 dní v týždni) potkanom rozdeleným do
skupín po 10 zvierat (zvlášť samičky a samčeky) v dávkových skupinách s
dávkami 25, 50 a 100 mg/kg.
Nevyskytla sa žiadna mortalita spôsobená toxickým účinkom liečiva. (9
zvierat uhynulo na následky paragastrického podania).
Prírastok telesnej hmotnosti nevykázal žiadne zmeny v súvislosti s
dávkovaním. Nedošlo k ovplyvneniu erytropoézy, leukopoézy ani
trombocytopoézy.
Metabolizmus glukózy, funkcie pečene a obličiek boli normálne, hmotnosť
orgánov bola podobná vo všetkých dávkových skupinách. Všetky ostatné zmeny
nemali súvis s podávaním liečiva.
Určila sa hladina bez toxického účinku: 100 mg/kg.

6-mesačná štúdia perorálnej toxicity na psoch
Vinpocetín sa podával 6 dní v týždni psom (bígl) oboch pohlaví v dávkach 5
a 25 mg/kg počas 6 mesiacov.
Nevyskytla sa žiadna mortalita. Nepozorovali sa toxické symptómy. Vývoj
zvierat bol normálny. Vinpocetín neovplyvnil hematologické parametre a
biochemické parametre séra a moču. Histopatologické výsledky neodhalili
systémové toxické zmeny.

Štúdie reprodukcie
Fertilita:
Vinpocetín v perorálnych dávkach 10 a 50 mg/kg neovplyvnil fertilitu
samičiek a samčekov.

Teratogenita:
Uskutočnilo sa niekoľko štúdií teratogenity na rôznych druhoch potkanov a
králikoch, pričom sa zvieratám podával perorálne a intravenózne vinpocetín
v dávkach 13,3-150 mg/kg. V štúdiách na potkanoch sa zistili niektoré
skutočnosti indikujúce toxický účinok vinpocetínu: krvácanie z maternice,
potrat a zvýšenie počtu odumretých plodov. Vo väčšine prípadov sa tieto
toxické účinky prejavili na úrovni toxicity u matiek (zníženie prírastku
telesnej hmotnosti) ako aj mortality matiek. Nezistili sa žiadne
malformácie. U králikov sa pozorovali výrazné nežiaduce účinky týkajúce sa
veľkosti mláďat alebo ich hmotnosti.

Peri- a postnatálna toxicita:
Štúdie peri- a postnatálnej toxicity sa uskutočnili na potkanoch s
perorálnymi dávkami 15, 45 a 135 mg/kg. V nízko dávkovej a stredne dávkovej
skupine sa nepozorovali v pokročilej gravidite žiadne nežiaduce účinky na
hrádzku. Vo vysoko dávkovej skupine s hladinou maternálnej toxicity a tiež
aj maternálnej mortality uhynuli všetky plody a pozorovalo sa krvácanie z
maternice. V najnižšej dávkovej skupine sa nepozorovali žiadne toxické
účinky na živých potomkoch a žiadne zmeny v ich prírastkoch telesnej
hmotnosti.

Karcinogenita:
Štúdie perorálnej karcinogenity vinpocetínu sa vykonali na myšiach s
dávkami 25, 200 a 1200 mg/kg, ktoré sa pridávali do stravy, pričom sa
počítalo s množstvom prijatej potravy.
U zvierat sa nezistili žiadne signifikantné zmeny v incidencii prežitia a
vzniku tumorov.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, talcum, lactosum
monohydricum, maydis amylum

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte blistre vo vonkajšom obale.
Uchovávajte pri teplote 15-25 °C, chráňte pred svetlom.



6.5. Druh obalu a obsah balenia

Obal: PVC/Al blister, papierová škatuľa, písomná informácia pre
používateľov.

Veľkosť balenia: 30, 90 tabliet


6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII




Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

06/0039/02-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2002


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010